Na fictícia cidade de Eldorado, a renomada pianista Roberta luta contra uma doença renal crônica ao mesmo tempo em que se dedica, com disciplina e paixão, à música. Durante uma viagem à Passárgada, naquela que pode ser sua última turnê, ela passa mal durante um concerto e, ao ser internada numa clínica local, conhece o Padre José. A partir desse episódio, a família do Padre passa a ter uma importância fundamental na história, já que seu pai e irmão são médicos e donos da clínica. Família, amores proibidos, ciência e religião misturam-se numa trama intensa e contemporâneo.
Ned (Rudd) é um cara muito doido, cheio de ideias e que acabou de ser solto depois de se envolver com maconha. Livre, ele retorna ao convívio de suas três irmãs, Miranda (Banks), Natalie (Deschanel) e Liz (Mortimer). O problema é que a primeira acaba de ganhar uma grande chance na carreira, a segunda está meio enrolada com a namorada Cindy (Jones) e a terceira, que busca ser a mãe perfeita, ainda não se deu conta de que seu casamento está indo por água abaixo. Dá para imaginar o que um cara como esse pode aprontar na vida dessas pessoas?
Depois de seu envolvimento em diversas atividades criminosas, Jacob Sternwood (Mark Strong) refugia-se na Islândia, para ficar longe dos policiais britânicos. Mas quando seu filho se envolve em um sequestro mal-sucedido, ele é obrigado a voltar a Londres para resolver a situação. Este retorno é a grande oportunidade para o detetive Max Lewinsky (James McAvoy), que sempre perseguiu Jacob, finalmente capturá-lo.
Quando a filha sai para trabalhar, Artie (Billy Crystal) e Diane Decker (Bette Midler) passam a cuidar dos netos. O problema é que os métodos modernos de educação, que excluem punições e deixam de lado qualquer tipo de diversão, entram em conflito com tudo aquilo que Artie e Diane aprenderam com a vida. Logo eles decidem abandonar as recomendações da filha e adotar seu próprio método, usando algumas táticas inesperadas para conquistar os netos e ensiná-los a serem crianças de verdade.
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